Cahier Pratique – Maîtrise de la qualité des gaz pharmaceutiques

Retour d’expérience sur la mise en place du contrôle des gaz pharmaceutiques (Azote et Air Comprimé) sur un site Toulousain spécialisé dans la fabrication de produits pharmaceutiques.

1. Généralités sur le contrôle des gaz pharmaceutiques
La maîtrise de la qualité des gaz pharmaceutiques est un réel défi pour ce type d’industrie.

La qualité de l’eau pharmaceutique produite sur les sites est maîtrisée depuis de nombreuses années et subit une qualification spécifique et un monitoring régulier des réseaux.
Basé sur cette expérience, les autorités se concentrent maintenant sur le suivi de la qualité des gaz pharmaceutiques. En effet, les gaz sont utilisés pendant le processus de production comme un excipient, agent d’inertage ou agents de conditionnement en contact avec le produit.

Les gaz qui sont généralement le plus utilisés dans l’industrie pharmaceutique sont :
     – l’azote,
     – l’air comprimé.

Que la production des gaz soit réalisée sur site ou que le gaz soit acheté auprès d’un gazier, la qualité doit être contrôlée :
     – à réception ou à la production,
     – aux points d’utilisations.

Les spécifications requises pour ces différents gaz sont décrites dans la pharmacopée pour l’azote et selon la norme ISO 8573 pour l’Air Comprimé avec en complément les classes issues des BPF.
L’exécution de ces tests est un véritable enjeu pour les industries pharmaceutiques puisqu’ils exigent :
     – des équipements analytiques conformes aux exigences des pharmacopées, 
     – des méthodes d’échantillonnage validées,
     – des techniciens formés et qualifiés avec un focus particulier sur les questions de sécurité liées à la manipulation de gaz sous pression.

 

2. Prélèvements et contrôles sur site
Le site à partir duquel nous avons réalisé notre retour d’expérience fabrique, repartit et conditionne divers types de formes pharmaceutiques : formes injectables, formes sèches, formes topiques…
Ce site a fait appel aux compétences d’Eurofins BioPharma Product Testing pour la mise en place du contrôle des gaz pharmaceutiques.
La première mission était donc de vérifier la localisation et l’accessibilité des points, répertorier le nombre de points à contrôler et cela en fonction des différentes classes dans lesquelles se trouvaient les points.

Au total :
     – 90 points d’air comprimés allant de la classe B à la classe D,
     – 80 points d’azote allant de la classe B à la classe D.

 

3. Matériel utilisé pour les contrôles
Une pré-visite technique a été effectuée pour visualiser les points et s’assurer de la faisabilité des prélèvements (accessibilité et connectique des points de prélèvements).

Voici le matériel utilisés pour effectuer :

• Mesures physico-chimiques suivant les méthodes décrites dans la pharmacopée Européenne

 

Baies d’analyses et chromatographe en phase gazeuse portatif

 

• Analyses microbiologiques et le comptage particulaire

 

Biotest RCS high flow

Compteur de particule

Au cours de cette campagne de prélèvement, les spécifications ci-dessous seront appliquées :

Spécification BPF
Les BPF pharmaceutiques en vigueur donnent une classification des zones à atmosphère contrôlée par les lettres A, B, C et D.
Les normes :

 

 Zone en activité

Le comptage sera donc effectué sur les particules de 0,5 microns et 5,0 microns. L’analyse sera effectuée selon la norme « ISO 21501-4 : Détermination de la distribution granulométrique – méthode d’interaction lumineuse de particules uniques – Partie 4 : Compteur de particules en suspension dans l’air disperse pour espace propre ».

Spécifications pour la contamination microbiologique
Les normes BPF pharmaceutiques introduisent la notion de contamination microbiologique bien qu’il soit communément admis que l’on retrouve en moyenne 1 bactérie pour 100 à 10 000 particules de diamètre égal ou supérieur à 0,5 μm.
Cette contamination microbiologique de l’air comprimé est appréhendée par des prélèvements d’air (impaction).

Le prélèvement par impaction correspond à la méthode de prélèvement Anderson. L’air est aspiré et entre en contact avec un milieu de culture gélosé. Les géloses sont ensuite mises en incubation. 

Spécification appliquée pour l’Air Comprimé selon la norme ISO 8573 :

 

Spécification de l’Azote selon la Pharmacopée Européenne 01 /2008 : 1247

 

4. Réalisation des contrôles
Les points sont répartis sur une dizaine de bâtiments. Il est donc impératif dans la gestion de la prestation de définir un ordre d’intervention pour prévenir la contamination croisée et optimiser les déplacements sur le site.

Un accueil sécurité est effectué avant le début de la prestation et est accompagné d’une autorisation de travail décrivant les différents risques identifiés qui seront rencontrés lors de la prestation. En fonction de ceux-ci, les équipements de protections individuelles (EPI) qui devront être portés, sont identifiés.

Au cours de la prestation, un technicien habilité accompagne le technicien d’Eurofins BioPharma Product Testing sur tous les points pour assurer les bonnes pratiques d’habillage et d’intervention pour les différentes zones.

Toutes les analyses physico-chimiques sont réalisées sur le site et seules les analyses microbiologiques sur bandelettes de géloses, qui nécessitent une incubation, seront réalisées dans un des laboratoires d’Eurofins BioPharma Product Testing. Les bandelettes de gélose après prélèvement/impaction du gaz sont transportées dans des conditions de transport maîtrisées et contrôlées entre 2 et 8°C.

En cas de contamination microbiologique du gaz, nous sommes amenés à effectuer l’identification des germes isolés au sein d’Eurofins IDMYK. Ces identifications peuvent être réalisées par la technologie MALDI-TOF et par séquençage génotypique. En outre, les isolats peuvent être conservés afin de pouvoir réaliser un typage moléculaire en cas de contamination d’un produit en vue de déterminer les causes de cette contamination et pouvoir confirmer ou infirmer l’implication du gaz pharmaceutique.

Une fois, la prestation réalisée un rapport complet est rendu reprenant la totalité des résultats ainsi que les certificats de conformité de tous les appareils utilisés.

Le rendu de résultats est présenté sous forme d’un rapport où l’on retrouve :
     – description des analyses,
     – matériels utilisés,
     – certificats de conformité,
     – spécifications,
     – résultats physico-chimiques,
     – résultats microbiologiques.

Ce rapport est approuvé et signé par le Pharmacien Responsable et remis sous 2 semaines après intervention.
Dès la fin de la campagne tous les résultats physico-chimiques sont disponibles pour information au client.


5. Conclusion

Les installations de production et de distribution de gaz pour usage pharmaceutique constituent des systèmes critiques. Ils font l’objet de la part des organismes réglementaires d’un contrôle très rigoureux.
Ainsi, il est nécessaire d’avoir une vue d’ensemble cohérente de la conception et du fonctionnement ainsi qu’une méthodologie rigoureuse limitant les imprévus et les dérives, de ne pas sous-évaluer les ressources tant humaines que matérielles nécessaires à la qualification et au suivi permettant de réaliser des analyses de tendance des différents gaz.


Ce dernier point est souvent synonyme d’une surcharge ponctuelle et une des solutions peut être la sous-traitance dans la mesure où celle-ci s’effectue auprès d’un laboratoire qualifié et reconnu par les autorités de tutelles.

Guillaume LEDOUX – EUROFINS PHARMA

guillaumeledoux@eurofins.com

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