Le GIC A3P Validation du Nettoyage prépare un guide pratique pour l’automne 2017 sur le Chapitre 10 de l’Annexe 15 des GMP Européennes : Présentation & discussion.

Avec la parution officielle de la nouvelle Annexe 15 des GMP Européennes Eudralex volume IV en octobre 2015, s’il y avait un sujet majeur de vigilance à faire ressortir des récents audits des Autorités de Santé Européennes, ce serait, à n’en pas douter, la validation du nettoyage qu’il faudrait choisir. Le Chapitre 10 de cette Annexe 15 s’est enrichi de 8 paragraphes supplémentaires pour un total de 15. Par conséquent, il s’agit bien là d’un “bouleversement” réglementaire !

Ces modifications ont engendré sur nos sites industriels beaucoup d’interrogations quant à la mise en pratique de tous ces points.
Prenons par exemple le cas de la fameuse PDE (Permitted Daily Exposure) : “Comment va-t-on retrouver les données sources pour calculer cette valeur ? Doit-on uniquement se baser sur des études toxicologiques ? Comment calculer cette valeur ? Doit-on la calculer pour tous les produits ? Est-ce qu’il y a obligation à faire appel à un toxicologue “Expert reconnu” pour ce calcul de PDE ? …”

Toute l’attention s’est focalisée sur cette PDE et son application pratique décrite dans le Guideline EMA “Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities”. Cela a posé bon nombre de problèmes et a consisté, non pas à la chasse au trésor, mais plutôt, à la “pêche” aux dossiers.

Or, il est important de rappeler le point suivant : si le calcul des PDE est un préalable indispensable à bon nombre de stratégies de validation de nettoyage (son utilisation permanente semblant remise en cause par le dernier draft publié en janvier 2017 sur le site de l’EMA), il n’en demeure pas moins que tous les autres aspects décrits dans le Chapitre 10 sont essentiels. Trop souvent, nous rencontrons des erreurs sur le “terrain”.

Exemple d’écarts réglementaires lors d’audit de l’ANSM :
– “Pas de prise en compte de la toxicité dans le choix du produit worst case”
– ”Les Clean Hold Times ne sont pas définis et donc pas validés”
– “Le produit utilisé pour la validation du nettoyage de la cuve X n’est pas fabriqué sur cette cuve en routine”
– “Les rationnels pour justifier l’emplacement des points critiques à prélever dans les protocoles de validation de nettoyage n’ont pas pris en compte les surfaces en contact indirect”
– “Les process de fabrication sont mal définis et il a été noté l’absence de prise en compte de l’effet cumulatif du train d’équipements pour les calculs de critères d’acceptation !”…

Aussi, au-delà du PDE, tous les points de ce paragraphe 10 doivent être clairement pris en compte dans vos VMP (Validation Master Plan) de façon à montrer la manière dont vous les gérez.
Or, ces 15 paragraphes ne sont pas évidents à comprendre et surtout à interpréter. De plus, ils peuvent servir de référence à plusieurs domaines de production (notamment médicaments stériles et non stériles en santé humaine, biotechnologies, industrie vétérinaire, cosmétique, dispositifs médicaux).

Dans ces conditions, il nous est apparu opportun de créer un groupe de travail sur le sujet, groupe le plus exhaustif possible, composé de producteurs et de fournisseurs, avec un maximum de secteurs industriels représentés. C’est ainsi qu’est né le 26 septembre 2016 le GIC A3P Validation du Nettoyage (VN).


Liste des participants

Margaux ARTHUS, Responsable Amélioration Continue, GIFRER
Thierry BESNARD, Pharmacien Toxicologue, CARSO
Sophie BOURGOIS, Expert Validation du Nettoyage, ASPEN
Ludovic DEMOOR, Responsable Validation, LFB
Pierre DEVAUX, Expert Maîtrise de la Contamination, UPS CONSULTANTS
Maryline DOUEZ, Ingénieur Procédé de Nettoyage, NOVO NORDISK
Sandrine DUCLOS, Chef de Projet Sud-ouest, COPHACLEAN
Françoise DURAND, Responsable Scientifique, ANIOS
Guillaume GARREAU, Chargé de Validation du Nettoyage, GALDERMA
Isabelle GONZALEZ, Ingénieur Validation, TEOXANE
Solenn JANVIER, Manager de Laboratoire, SERVIER
Christine LENS, Président, KEYBIO
Etienne MICHEL, Global Worldwide Cleaning Expert, GSK
Stéphane MONESTIER, Packaging and Process Support Manager, FERRING
Marie-Véronique MUNEREL, Manager AQ, VIRBAC
Jean-Baptiste NOIROT COSSON, Manufacturing Technical Support Supervisor, MERCK
Julie RACAUD, Responsable Qualification Validation, AGUETTANT
Thomas ROHAUT, Référent Validation de Nettoyage, AKTEHOM
Emilie SOLLIER, Expert Procédé et Validation de Nettoyage, SANOFI PASTEUR
Lauriane ZUCHUAT, QA Manager Process and Cleaning Validation, VIFOR PHARMA

Tous les mois, le groupe se réunit dans les locaux d’A3P à Lyon, pour faire la synthèse des travaux des sous-groupes de travail créés, dans l’optique de vous proposer à l’automne 2017 un guide d’interprétation des 15 paragraphes du Chapitre 10 de l’Annexe 15, et ce, pour tous les secteurs énoncés plus haut. Au travers de ces travaux et de nos échanges riches en informations, nous mesurons toutes les difficultés rencontrées dans nos organisations pour définir et mettre en place ces stratégies de validation de nettoyage. C’est pourquoi nous souhaitons vous construire un guide le plus pragmatique possible et surtout le plus adapté de façon à répondre au mieux le jour d’un audit client ou d’une inspection réglementaire.

Ce guide reprendra point par point toutes les étapes essentielles à ce processus de validation :

1 // STRATEGIE
Gestion de projet et vérification, maîtrise de la contamination croisée, travail en campagne et train(s) d’équipements

2 // RECETTES
Liste des recettes de nettoyage par équipement et sélection de(s) l’équipement(s) “worst case” par recette : groupage d’équipements

3 // BORNES
Identification des bornes de chaque paramètre critique sur chaque recette de nettoyage : paramètres critiques et Test Until Clean

4 // WORST CASE
Liste des produits en contact pour chaque équipement et identification du (des) produit(s) “worst case” : groupage de produits et produits de substitution

5 // TRACEURS
Choix des traceurs

6 // SAMPLING
Localisation des points critiques à prélever : rationnel de prélèvements

7 // CRITERES
Critères d’acceptation : méthodes de calculs

8 // CONTROLES
Méthodes de prélèvement et méthodes analytiques validées pour chaque traceur : différentes méthodes de contrôle

9 // PROTOCOLE
Rédaction et exécution d’un protocole de validation sur la base d’un Plan Maître de validation et des instructions de nettoyage (Modes opératoires) : documentation

10 // RUNS
Détermination du nombre d’essais de validation

11 // RAPPORT
Rédaction du rapport de validation (protocole enrichi des résultats, des analyses associées, des modifications éventuelles et des conclusions) : recettes reproductibles et efficaces

12 // SUIVI
Suivi et maîtrise des tendances, des anomalies et des changements : maintien de l’état validé.


Conclusion

La validation du nettoyage est un processus essentiel à nos activités de fabrication de produits de santé. Ce processus est difficile à appréhender autant sur le plan psychologique, il est en effet difficile à assimiler que des pouièmes de résidus surfaciques puissant engendrer un effet pharmacologique significatif dans les nombreuses unités du lot suivant, et sur le plan économique car il ne rapporte rien et surtout peut coûter très cher surtout si, suite à une inspection ou un rejet de lots, on oublie le célèbre dicton de la fable de Jean de la Fontaine “le lièvre et la tortue” : Rien ne sert de courir ; il faut partir à point.

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Pierre DEVAUX – UPS CONSULTANTS

Pharmacien Microbiologiste, Expert en Maitrise de la Contamination, il réalise au sein d’UPS Consultants des missions d’audit, de conseil et de formation pour les industries de Santé autour des thématiques suivantes : Validation du Nettoyage, Bionettoyage des locaux, Bonnes Pratiques Aseptiques, mise en place d’analyses de risque pour maitriser la contamination des Process de Fabrication, audits GMPs et investigation sur des problématiques de contamination de produits.

pierre.devaux@acmpharma.com

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Liens Réglementaires

– Annex 15: Quali cation and Validation EudraLex Volume 4 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use
– 15 December 2016 EMA/CHMP/CVMP/SWP/463311/2016 Com- mittee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Questions and answers on implementation of risk based prevention of cross contamination
in production and “Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identi cation in the manufacture of di erent medicinal products in shared facilities”(EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012)
– 20 November 2014 EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP) Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identi cation in the manufacture of di erent medicinal products in shared facilities