La qualité et la stérilité du produit fini d’un process B.F.S.

Pour assurer la qualité et la stérilité du produit fini d’un process B.F.S., on ne se limite pas à la seule machine. L’environnement articulé autour, et permettant son fonctionnement est aussi à prendre en considération. Pour élaborer la stratégie d’implantation (ingénierie) et de validation (assurance qualité), il faut identifier, intégrer et maîtriser les points critiques liés au process.
Enjeu : Apporter/constituer les preuves documentées pour satisfaire et répondre aux exigences réglementaires (autorités) et/ou recommandations d’autres guidelines. Mais sont-elles bien ajustées aux spécificités des B.F.S. ?
La conception moderne des machines, fait qu’il s’agit d’étapes complètement automatisées, et dépourvues d’intervention humaine critique et/ou de manipulation. Le mode d’administration et les risques associés (ex: injectable ou non…) ne devrait-il pas être pris en compte pour échelonner ces exigences?

1 // Qualifier et valider un process B.F.S.
C’est un long processus qui commencera par la commande d’une machine, et du process industriel associé, correspondant aux besoins d’utilisation (URS) et aux attributs qualité du(des)
produit(s) à fabriquer.
NB : Les étapes et la démarche « qualification/validation » sont maintenant largement détaillées dans la ligne directrice n°15 des BPF.

Si on place la machine B.F.S. au centre d’un projet, on pourrait schématiquement représenter le processus ainsi :

 

 

 

 

2 // Les étapes clés de la qualification
NB : Étant donné les spécificités des machines et process B.F.S., tous les points/aspects généraux du processus à maîtriser/valider ne seront pas développés (depuis la réception des matières premières et articles de conditionnement jusqu’à leur fin de cycle d’utilisation) puisque ces étapes sont communes à tout fabricant soumis aux BPF et voulant assurer la qualité, la traçabilité des produits et l’absence de contamination croisée.

Exemples :
• Qualification/Validation des utilités,
• Qualification des autres équipements (hors B.F.S.), dont équipements de process (cuves, mélangeurs, stations de NEP, tuyauteries, HVAC/CTA, appareils de contrôles…),
• FAT/SAT API : Qualification des Automates Programmables Industriels pilotant le process et l’interface des équipements,
• Étalonnage et suivi métrologique des dispositifs de mesure critiques…

Donc focalisons-nous sur notre objectif qualité :  Le remplissage aseptique et l’assurance de la stérilité
Et posons ces questions : Qu’est ce qui concourt à obtenir un produit stérile dans ce procédé ? Parallèlement, quelles sont les étapes (ou événements) qui pourraient compromettre la stérilité ?

L’analyse de risque permettra d’identifier les points critiques suivants :
1. Défaillance de fonctionnement machine (dont le processus de préparation aseptique de la machine) et /ou défaillance du circuit aseptique (prise d’air/fuite, défaut de vanne, by-pass non stérile …) !
2. Mauvaise utilisation de la machine par l’opérateur et/ou mauvaise connaissance des procédures de démarrage et préparation aseptique (NEP/SEP, contrôles filtres) et/ou de production (remplissage).
3. Défaillance du cycle de stérilisation en place du circuit aseptique (dont filtres) avant remplissage.
4. Défaillance process/étape de fabrication du produit vrac aboutissant à une biocharge hors spécification.
5. Défaillance des systèmes de filtration stérilisante (produit et/ou air process) – capacité de rétention – compatibilité – perte d’intégrité.
6. Conditions environnementales hors spécification [Impact – Discussion?].

L’enjeu de l’assurance qualité, et de la conception des systèmes, est d’apporter la preuve de la maîtrise des risques :

 


Validation des SEP (QP)
La stérilité des produits en récipients B.F.S. est obtenue par un procédé de filtration stérilisante. Aussi, le remplissage du produit est dit « répartition aseptique », ce qui signifie que tout l’environnement jusqu’au point de remplissage, doit être aseptisé au préalable, et le rester afin de ne pas « re-contaminer ».

Les conduites – en contact direct avec le produit (et indirect : celles véhiculant l’air stérile du process = paraison et/ou soufflage, cuve tampon et douche d’air stérile) ainsi que les filtres stérilisants eux-mêmes (air et soluté) – font l’objet d’une procédure automatisée de stérilisation en place (au moyen de vapeur propre sous pression suivi d’un séchage à l’air stérile). Tous ces éléments sont identifiés comme critiques = le circuit aseptique de la machine.

NB : Dans un process B.F.S., l’objectif des validations de stérilisation en place est de vérifier l’efficacité de la stérilisation des équipements avant utilisation pour production, et non la stérilisation du produit fini. Je précise ceci pour certains chargés Qualité et/ou Affaires Réglementaires de clients nous demandant parfois de fournir la validation de la « stérilisation », selon des normes applicables à la stérilisation terminale d’un produit (par traitement thermique).

 Nous ne stérilisons pas une « charge » de produit, mais un équipement :
• De la tuyauterie vide (dont des filtres en place, dans le cas du B.F.S.) = préparation aseptique de l’équipement B.F.S. avant remplissage ;
• Ou des cuves vides pour les équipements de fabrication en amont = stérilisation dans le but de limiter le risque de contamination microbiologique du vrac.

Mon expérience personnelle de validation, consiste à utiliser des indicateurs biologiques (type EZ-Test®) pour démontrer l’efficacité du procédé de stérilisation.

Un barème de stérilisation est un couple temps-température qui doit être appliqué pour atteindre la stérilité commerciale ou NAS (Niveau d’Assurance de Stérilité)=10-6, c’est-à-dire la probabilité d’une chance sur un million de voir apparaître au moins 1 germe viable après exposition au traitement thermique.

NB : La configuration des process BFS autorise l’application de barème dit de « sur-destruction» lors des stérilisations d’équipements avant production (pas de risque pour le produit).


Validation de la filtration stérilisante
Cette étape du processus de validation revêt une importance toute particulière (au même titre que la validation des SEP). La sélection et la validation des filtres doivent être intégrées dès le départ du projet (dans le PDV), sachant qu’il s’agit de démarches (longues et coûteuse) consistant à étudier/ tester les medias filtrant (en partenariat avec le fabriquant) pour déterminer/valider leur aptitude à stériliser le produit par filtration, dans les conditions de process prédéfinies (et intégrant les worst-case).

Ces études reposent sur les recommandations de l’ISO 13408-2 et surtout, du rapport technique n°26 de la PDA.

La sélection/le choix du media (PVDF, Polysulfone, Polyéther-sulfone (PES), Nylon, Cellulose-esters …) en fonction du produit à filtrer, repose dans un premier temps sur l’expertise technologique et le conseil du fournisseur, qui devra disposer d’informations sur le process client. Ce choix devra ensuite être validé par des études réalisées dans les laboratoires d’essais du fournisseur, sur des échantillons (disques) du media (= « modèle réduit ») ou sur des filtres « à taille réelle » soumis à conditions simulant les paramètres et caractéristiques du process client. Les études devront autant que possible intégrer les paramètres et contraintes worst-case du process vis-à-vis du(des) filtre(s) : Pression, débit, températures, pH, taille de lot, temps de contact, process NEP et SEP associés aux cycles d’utilisation…

NB : en parallèle, des études de filtrabilité sont réalisées, en partenariat avec le fournisseur, pour déterminer le volume filtrable avant colmatage et donc dimensionner une séquence de filtration adaptée. Cette séquence inclue (dans la plupart des cas) des étages de préfiltration en amont de la filtration finale BFS; ceci permettant notamment de réduire/maîtriser la biocharge, et permettre un stockage aseptique, avant répartition.

 

MFT (Media Fill Test)
Le principe des MFT (test de remplissage aseptique) est de simuler les différentes phases du procédé de remplissage, à l’aide d’un milieu de culture, afin de mettre en évidence le risque potentiel de produire des unidoses non stériles.

Dans le contexte de validation d’un procédé BFS, les MFT jouent un rôle essentiel, comme moyen permettant de vérifier et valider le procédé ainsi que l’impact potentiel des méthodes de travail et de l’environnement; en même temps les MFT permettent de confirmer l’efficacité du processus global de qualification/validation déroulé en amont: QI/QO (vérification du fonctionnement des équipements), formations (procédures et méthodes de travail), validations des procédés (fabrication, nettoyage, stérilisation), efficacité de la filtration stérilisante.

 

Conclusion
En matière de stérile, il ne faut pas perdre de vue qu’on a justement affaire à un risque invisible : la contamination microbienne. Là est la difficulté.
Durant le processus de validation, les paramètres critiques des différentes phases du process auront dû être identifiés, et leur maîtrise documentée.
En routine, la libération des lots repose en partie sur l’examen et la conformité de ces paramètres (et non le simple résultat des tests de stérilité : représentativité de l’échantillonnage ?)
Exemples : durée et températures des cycles de SEP, recettes/procédures de NEP exécutées, historiques et annonces des machines et/ou de la GTC (Gestion Technique Centralisée), test d’intégrité des filtres, biocharge, suivi/ monitoring environnemental…
La robustesse du process et la nécessité de revalider, seront évaluées par les outils que sont l’auto-inspection (audit interne), les revues annuelles qualité produit, la mise en place d’indicateurs qualité, le suivi et l’enregistrement des non-conformités dans un processus CAPA, les analyses de risque associées au processus Change Control afin de maîtriser les changements et leurs impacts sur le process ; la revue des dossiers de production et la libération des lots, les revalidations périodiques par MFT…

Heuze J Ok

Jérémy HEUZE – LABORATOIRES GILBERT

Formation : Licence/Maîtrise chimie (Université de Caen) complétée d’un Diplôme d’Université en Management Qualité (IUT Marseille St-Jérôme). Après des 1ères expériences en contrôle-qualité (raffinerie pétrochimique), puis en qualité (Agro-alimentaire), j’occupe depuis 2008 ce poste de spécialiste validation, où j’ai eu l’opportunité de réceptionner, qualifier et valider 7 machines BFS + process implantées sur un nouveau site construit pour ce laboratoire pharmaceutique bas-normand : Une expérience riche et formatrice !

jheuze@groupebatteur.fr

Partager l’article

LinkedinEnvoyer par mail