Propositions de modifications spécifiques de l’Annexe 1

Comme annoncé dans le précédent numéro, le GIC A3P Annexe 1 a proposé en plus des commentaires généraux, environ 120 modifications spécifiques qui sont résumées ci-dessous en 57 modifications.


PRINCIPE M1

Addition : détails des produits stériles concernés par l’Annexe 1, adapter et valider les techniques de stérilisation au produit, la qualité de ces produits dépend aussi des locaux et équipements.

PRINCIPLE M1

Addition : details on sterile products in the scope of Annex 1, adapt and validate sterilisation methods to the product, quality of these products also related to premises and equipment.


ZONES D’ATMOSPHÈRE CONTRÔLÉE M2

Annexe/LD 1 point 3.

Correction: mesure de la vitesse UDAF près du filtre terminal et non au plan de travail

Addition: visualiser UDAF avec tests de fumée et enregistrer.
Addition: zone critique ISO 5 peut être en surpression ou en dépression pour confinement.

Les principaux changements concernent la classe A pour le flux unidirectionnel dont la vitesse doit être mesurée près du filtre terminal en accord avec l’ISO 14644 et qu’il est recommandé de visualiser par tests de fumée enregistrés. Dans les systèmes clos un air turbulent peut être autorisé et la zone critique peut être en surpression ou en dépression pour confinement.

CLEAN ROOMS M2

Annex 1 point 3.

Correction: UDAF airflow velocity taken close to the terminal filter and not at the working station

Addition: visualise UDAF with smoke tests and video taken.
Addition: the critical ISO 5 zone may be either with over pressure or negative pressure in case of containment.

Main changes in Grade A zones for the unidirectional airflow with the speed based on samples taken close to the terminal filter according to ISO 14644 and visualised with smokes tests recorded. In closed systems turbulent air could be possible and the critical zone could have either overpressure or negative pressure in case of containment.


CLASSIFICATION DES ZONES ET DES DISPOSITIFS D’ATMOSPHÈRE CONTRÔLÉE 

Commentaire: pas de changement pour les particules ≥5 μm support potentiel de micro-organismes

Addition: Ajouter évaluation microbiologique à la qualification particulaire

M3: Annexe/LD 1 point 4. Les zones et les dispositifs d’atmosphère contrôlée doivent être classés pour les particules conformément aux normes EN/ISO 14644-1 et évaluer pour les micro-organismes en accord avec l’ISO14698-1.

Modification: Classification des zones en activité de préférence lors d’opérations simulées

M4: Annexe/LD 1 point 7. La classification «en activité» peut être démontrée de préférence pendant des opérations simulées puisqu’il est demandé de reproduire les situations les plus défavorables…

CLEAN ROOM AND CLEAN AIR DEVICE CLASSIFICATION

Comment: no change for ≥5 μm particles since potential support for microorganisms

Addition: Add microbiological evaluation to particle classification

M3: Annex 1 point 4. Clean rooms and clean air devices should be classified for particles in accordance with EN ISO 14644-1 and evaluated for microorganisms in accordance with ISO 14698-1.

Modification: «In operation» classification could be preferably demonstrated during simulated operations

M4: Annex 1 point 7. «In operation» classification may be demonstrated preferably during simulated operations as worst-case simulation is required for this.


SURVEILLANCE DES ZONES ET DISPOSITIFS D’ATMOSPHÈRE CONTRÔLÉE

M5: Annexe/LD 1 point 8. Addition. Les prélèvements nécessaires à la surveillance sont détaillés pour le nombre, la fréquence, la localisation et leur mise à jour en fonction de l’expérience. Il est précisé que les systèmes de prélèvement ne doivent pas perturber l’air unidirectionnel et doivent éviter la perte éventuelle de particules ≥5μm.

M6: Annexe/LD 1 point 11 et 12. Vérification en place des systèmes statiques de surveillance particulaire et volumes de prélèvement faibles pour détecter rapidement toute excursion, la relier à un éventuel événement et générer une alarme pour les opérateurs.

M7: Annexe/LD 1 point 13. Addition. Cible à 0 en classe A pour les particules ≥5.0 μm, mais surveillance selon ISO 14644-2 si particules intrinsèques.

CLEAN ROOM AND CLEAN AIR DEVICE MONITORING

M5: Annex 1 point 8. Addition. More details on the number of monitoring samples required, frequencies, locations and regular review to update experience. Sampling system shall not disturb UDAF and avoid loss of ≥5 μm particles.

M6: Annex 1 point 11 and 12. Addition. The static particle counting system should be verified in place and sampling volumes able to sample quickly, to link a particle excursion to an actual event and to generate an alarm to operators.

M7: Annex 1 point 13. Addition. In Grade A target 0 for ≥5.0 μm particles, however in case of intrinsic particles monitoring in accordance with ISO 14644-2.


SURVEILLANCE MICROBIOLOGIQUE

Suppression: …par des méthodes telles que…
Suppression: note bas tableau point 19: valeurs moyennes

M8: Annexe/LD 1 point 18. Addition: Les méthodes par culture à utiliser sont précisées et des méthodes rapides validées sont possibles.
Pour les prélèvements sont précisés les fréquences et quand les réaliser, le délai de mise en incubation et la stratégie pour les températures et durée minimales d’incubation.

M9: Annexe/LD 1 point 20. Addition: En cas de dépassement
recherche des causes et CAPA nécessaires avec en classe A investigation particulière pour statuer sur la libération du lot.

MICROBIOLGICAL MONITORING

Suppression: …using methods such as….
Suppression: footnote table point 19: average values

M8: Annex 1 point 18. Addition: Methods based on growth indicated and validated rapid methods encouraged. Indications for sampling frequencies and timing, for the delay between sampling and incubation and the strategy for the definition of temperatures and duration of incubations.

M9: Annex 1 point 20. Addition: For excursion investigation for root cause with implementation of CAPA and in Grade A impact on the batch release.


TECHNOLOGIES BARRIÈRES

M10: Annexe 1 points 21 à 25. Modification et Addition. Le chapitre Isolateurs est remplacé par Technologies Barrières pour inclure les RABS clos en opération et développer leur définition, les recommandations concernant la conception, la classification des zones, la qualification, la décontamination/stérilisation, le maintien de l’intégrité et la maintenance, la surveillance de l’environnement et le transfert de matériels.

Pour la surveillance de l’environnement : “Un plan de contrôle environnemental particulaire et microbiologique doit être mis en place sur la base des données de qualification et d’une analyse de risque : compte tenu du niveau d’assurance de stérilité renforcé des isolateurs / RABS clos, un programme de surveillance microbiologique et de simulation de répartition aseptique réduits peut être envisagé sur la base d’un historique suffisant et satisfaisant alors qu’un contrôle particulaire en continu reste requis dans la zone critique“.

BARRIER TECHNOLOGIES

M10: Annex 1 points 21 to 25. Modification and Addition. The section Isolators is changed for Barrier Technologies including closed RABS in operation. The section gives details on definition, recommendations about the design, zones classification, qualification, decontamination or sterilisation, maintenance of integrity, environmental monitoring and materials transfer.

For environmental monitoring : “An environmental monitoring program for particles and microorganisms based on a documented risk analysis and data obtained during qualification: due to the high level of sterility assurance in Isolators/closed RABS the microbiological monitoring program and the aseptic simulation process program could be reduced based on sufficient and satisfactory historical data, but the continuous particle monitoring is still required in the critical zone.” 


TECHNOLOGIE DE FORMAGE / REMPLISSAGE / SCELLAGE (BFS) ET DU FLACON FERMÉ

M11: Annexe/LD 1 point 26. Modification et addition. les deux technologies de BFS sont précisées, douche d’air stérile de classe A pour le procédé alternatif, assimilation à un système clos pour le procédé rotatif avec validation du maintien d’un air de qualité classe A.

M12: Annexe/LD 1 point 26 bis. Addition. Ajout de la technologie du flacon fermé.

M13: Annexe/LD 1 point 27. Addition. Pour BFS recommandations de surveillance environnementale au point de remplissage et à proximité et stratégie de simulation de procédé aseptique.

BLOW/FILL/SEAL TECHNOLOGY AND CLOSED VIAL TECHNOLOGY

M11: Annex 1 point 26. Modification and addition. The 2 available BFS technologies are differentiated with a Grde A air shower for the alternative process and with consideration as a closed system for the rotative process with validation of the maintenance of the Grade A air supply.

M12: Annex 1 point 26 bis. Addition. Closed vials technology is added.

M13: Annex 1 point 27. Addition. For BFS recommandations for environmental monitoring at the filling point and around, strategy for aseptic process simulation. 


PRÉPARATION ASEPTIQUE EN SYSTÈME CLOS

M14: Annexe/LD 1 point 32 et 33. Modification et addition. La manipulation des ingrédients stériles, la préparation des solutions, la manipulation et le remplissage des produits fabriqués aseptiquement doit se faire à un poste de travail de classe A dans un local de classe B. Lorsque ces opérations sont entièrement réalisées en système clos validé (sans phases ouvertes), un environnement de classe C ou D peut convenir.

Addition au glossaire: Définition d’un système ou procédé clos: une étape de procédé (ou un système) qui utilise des équipements de travail dans lesquels le produit ou les surfaces en contact avec le produit ne sont pas exposés à l’environnement de travail. Les équipements utilisés ne sont jamais ouverts dans l’environnement de travail après lavage final et stérilisation.

ASEPTIC PREPARATION USING CLOSED SYSTEM

M14: Annex 1 point 32 and 33 Modification and addition. Handling of sterile starting materials, preparation of solutions, handling and filling of aseptically prepared products should be done in a grade A environment with a grade B background. For these operations using only validated closed systems, a grade C or D background is acceptable.

Addition in the glossary: Definition of a closed system: process step (or system) using manufacturing equipment within the product or product contact surfaces are never exposed to the manufacturing environments. The equipment used is never open in the surrounding environment after final washing and sterilisation.


PERSONNEL

M15: Annexe/LD 1 point 36. Addition. …fabrications aseptiques avec interventions humaines directes en l’absence de systèmes barrières.
Suppression. dans la mesure du possible.

M16: Annexe/LD 1 point 37. Addition. Formation nécessaire selon les activités détaillées, habilitation du personnel pour entrer en ZAC et à l’habillage avec vérification périodique, vérification régulière des pratiques par l’AQ, formation pour réduire au minimum les interventions humaines directes en classe A.

PERSONNEL

M15: Annex 1 point 36. Addition. …fabrications aseptic processing with direct human interventions without any barrier technologies. Cancellation as far as possible.

M16: Annex 1 point 37. Addition. Training required for different and detailed activities, staff qualification for entering in clean zones and for aseptic clothing with periodic verification, periodic verification by QA of personnel behavior required, training required to minimize direct human interventions in Grade A.


LOCAUX

M17: Annexe/LD 1 point 46. Addition. L’usage de plus en plus fréquent du peroxyde d’hydrogène sur les joints des parois et sur les
cloisons pouvant dégrader l’étanchéité des locaux, une surveillance périodique est recommandée.

M18: Annexe/LD 1 point 46 et 47. Addition. Tout angle aigu est ni souhaitable en zone C et D, ni acceptable en zones A/B.

M19: Annexe/LD 1 point 48 et 49. Addition. Pour éviter les contaminations particulaires et microbiologiques des précisions sont données sur les faux plafonds, les zones techniques au-dessus des ZAC, les alimentations électriques ainsi que les autres canalisations et tuyauteries alimentant les ZAC.

M20: Annexe/LD 1 point 51. Addition. Les différentes parties des vestiaires et les différentes séquences de déshabillage et d’habillage sont décrites de façon précise afin d’éviter l’introduction de contaminants dans les ZAC.

M21: Annexe/LD 1 point 53. Addition. Les différentes possibilités concernant l’alimentation en air et les différences de pression sont évoquées en fonction des opérations à effectuer.

M22: Annexe/LD 1 point 54. Addition. La vérification du schéma aéraulique en qualification initiale et périodique est ajoutée ici avec la recommandation de réaliser des enregistrements vidéo des tests effectués.

M23: Annexe/LD 1 point 55. Addition. L’importance des
enregistrements des pressions différentielles lors des étapes critiques et leur vérification lors de la libération des lots est souligné.

PREMISES

M17: Annex 1 point 46. Addition. A periodic monitoring is recommended in case of frequent use of corrosive agents such as hydrogen peroxyde able to damage walls and partitions and degrade premises etancheity.

M18: Annex 1 point 46 and 47. Addition. Any acute angle is neither desirable in grade C and D zones nor acceptable in grade A and B zones.

M19: Annex 1 point 48 and 49. Addition. To prevent particulate and microbiological contaminations more details are given for false ceilings, technical zones above cleanzones and everything regarding any necessary electric connections, pipes and ducts.

M20: Annex 1 point 51. Addition. The different parts of changing-rooms are indicated clearly for gowning as well as for de-gowning in order to avoid introduction of contamination in clean zones.

M21: Annex 1 point 53. Addition. The different options regarding air supplies and pressure differentials are indicated depending on the manufacturing operations to perform.

M22: Annex 1 point 54. Addition. The air-flow patterns should be verified during initial qualification and this should be video recorded.

M23: Annex 1 point 55. Addition. During critical operations recording of pressure differences are particurlarly important and should be verified during batch release. Any OOS should be documented and investigated.


MATÉRIEL

M24: Addition.Tout matériel entrant en contact direct ou indirect avec le produit pharmaceutique stérile doit être stérilisé au préalable et pas uniquement désinfecté ou décontaminé.

M25: Annexe/LD 1 point 56. Addition. La sortie des produits en zones non classées doit faire l’objet d’une protection ou d’une validation pour éviter la rétro-contamination des zones de classes A,/B ou C.

M26: Annexe/LD 1 point 59. Addition. Pour prévenir tout
développement de biofilm, les installations de distribution de l’eau sont détaillées en ce qui concerne les débits, la qualité des tuyauteries, les bras morts, la surveillance, l’enregistrement et la traçabilité des paramètres critiques d’exploitation.

M27: Annexe/LD 1 point 60. Addition. Rappeler la traçabilté de toutes les activités de maintenance.

EQUIPMENT

M24: Additional point. Any equipment used with direct or indirect pharmaceutical product contact must be sterilized and thus not only disinfected or decontaminated.

M25: Annex 1 point 56. Addition. The exit of sterile pharmaceutical products in unclassifified zones should be protected or validated to avoid any retro-contamination of grade A/B or C zones.

M26: Annex 1 point 59. Addition. To prevent any biofilm development, water distribution systems are detailed with indications on flows, pipes qualities, deadlegs, monitoring, recording and traceability of all critical
parameters.

M27: Annex 1 point 60. Addition. Remind traceability of all maintenance
activities


DÉSINFECTION

M28: Annexe/LD 1 point 61 et 62. Addition. Le programme de
désinfection des ZAC par alternance de désinfectants validés incluant un sporicide ainsi que la surveillance microbiologique de son efficacité sont détaillés. L’accent est mis sur les précautions à prendre pour les désinfectants et détergents utilisés dans les zones critiques A/B.

M29: Annexe/LD 1 point 63. Addition. Lors de la fumigation des ZAC et des RABS/isolateurs il est nécessaire de valider que le système de traitement d’air permet d’éliminer les agents utilisés.

DISINFECTION

M28: Annex 1 point 61 and 62. Addition. The disinfection program of clean areas with validated agents including a sporicide is detailed and the monitoring of its efficacy is required. Particular cautions should be taken for agents used grade A/B zones.

M29: Annex 1 point 63. Addition. Fumigation of clean areas and isolators/RABS should include the validation ability of the air supply to eliminate the agents used.


PRODUCTION

M30: Annexe/LD 1 point 64 et 65. Addition. Les précautions à prendre aux différents stades de la production doivent également permettre de diminuer les endotoxines. Des zones de fabrication doivent être dédiées aux médicaments utilisant des micro-organismes vivants mais si le confinement et la décontamination des micro-organismes vivants ont été validés l’utilisation de zones de fabrication multi-produits peut être justifiée en accord avec l’Annexe 2.

M31: Annexe/LD 1 point 66 à 70. Addition. La simulation de procédé aseptique doit être effectuée pour toute étape aseptique du procédé et pas uniquement pour le remplissage final avec toujours le même objectif de zéro contamination. Elle doit prendre en compte toutes les interventions inhérentes au procédé ou bien correctives ainsi que les cas les plus défavorables. Les interventions autorisées en routine doivent être documentées et simulées à la même fréquence.
La fréquence de validation d’un an pour les opérateurs est précisée. L’interprétation des résultats basée sur le résultat de l’investigation lors de non conformité est précisée.

M32: Annexe/LD 1 point 72. Addition. Les systèmes de prélèvements des installations de traitement et de distribution de l’eau doivent être conçus et utilisés de façon à ne pas être une source de rétrocontamination du système. Si applicable des systèmes de contrôle en ligne peuvent être installés afin de réduire les interventions sur le système.

M33: Annexe/LD 1 point 73. Addition. Les interventions humaines directes dans la zone critique sont proscrites et lorsqu’elles ne peuvent pas être évitées les dispositions à prendre pour en minimiser les risques sont indiquées.

M34: Annexe/LD 1 point 77. Addition. Les flux des accessoires, récipients et matériels propres ne doivent pas croiser les flux de matériels sales.

PRODUCTION

M30: Annex 1 point 64 and 65. Addition. Precautions to minimize contamination and endotoxin should be taken…Dedicated manufacturing zones for products using live micro-organisms. However if containment and decontamination are validated multi products zones may be justified according to Annex 2.

M31: Annex 1 point 66 to 70. Addition. Any aseptic process step should be simulated with a culture medium with the same target of zero contaminated unit. All process related and corrective interventions should be simulated at the same frequency than in the routine process including worst case situations. Operators should participate at least in one simulation per year. In case of contaminated unit(s) the interpretation and CAPA should be based on the investigation results.

M32: Annex 1 point 72. Addition. Sampling systems should not be a source of retro-contamination of the water system and automatic on-line control systems are encouraged to reduce direct interventions.

M33: Annex 1 point 73. Addition. Direct human interventions in the critical zones should be avoided or the operators movements should be minimized by dedicating them to specific zones.

M34: Annex 1 point 77. Addition. Flows of clean components, materials and equipment should never crossed those of dirty ones.


COMPOSANTS STÉRILES PRÊTS À L’EMPLOI

M35: Annexe/LD 1 point 78. Les accessoires, les récipients et le matériel stériles prêts à l’emploi à durée de vie longue doivent disposer d’un moyen permettant de vérifier le maintien de leur stérilité lors de la mise en oeuvre, comme par exemple le maintien de l’intégrité d’un emballage sous vide.

M36: Annexe/LD 1 point 79. Le stockage des produits avant leur stérilisation ou filtration stérilisante finale doit être le plus court possible, réalisé de façon à protéger le produit de son environnement (ex: surpression, balayage d’azote)et sa durée doit être validée.

M37: Annexe/LD 1 point 80. La biocharge avant filtration stérilisante ne doit pas être supérieure à 10 UFC pour 100ml et donc réalisée sur au moins 100ml et avant stérilisation terminale de 10 UFC par unité pharmaceutique.

M38: Annexe/LD 1 point 81. Dans le cas d’un emballage multiple contenant des matières ou des articles stérilisés et destinés à être enlevés en plusieurs étapes lors du transfert en zone d’atmosphère contrôlée, il convient de prendre en considération le besoin de créer un vide partiel dans le premier emballage.

READY-TO-USE STERILE COMPONENTS

M35: Annex 1 point 78. Sterile components, containers and equipment with a shelf life not as short as possible should have a mean to verify at the point of use the integrity of each packaging and thus the sterility, such as a packaging under vacuum.

M36: Annex 1 point 79. The storage of products before sterilization or sterile filtration must be minimized and the product protected from environment (overpressure, sterile nitrogen). This time duration must be validated.

M37: Annex 1 point 80. The bioburden before sterile filtration should be NMT 10 CFU/100 ml performed with at least 100 ml, and for terminal sterilisation NMT 10 CFU per pharmaceutical unit.

M38: Annex 1 point 81. For multiple packaging layers unwrapped during different transfer steps, consideration should be taken that the first layer should be wrapped under vacuum.


STERILISATION

M39: Annexe/LD 1 point 83. Addition. Référence à l’arbre de décision PhEur pour adopter une méthode de stérilisation dont la validation doit être contrôlée au moins annuellement.

M40: Annexe/LD 1 point 84. Addition. La validité du procédé de stérilisation doit être contrôlée à intervalles déterminés, au moins annuellement, et après chaque modification importante apportée au matériel et produit à stériliser ou à l’équipement. De plus, une revue périodique de l’équipement de stérilisation sera effectuée à intervalles déterminés, a minima chaque 3 ans. Les résultats, consignés dans le dossier de validation, permettront de s’assurer de la non-déviation des paramètres critiques utilisés en stérilisation.

M41: Annexe/LD 1 point 86. L’utilisation de charges partielles est autorisée si leurs qualifications de performances démontrent une reproductibilité des essais non significativement différente de celle de la charge complète.

M42: Annexe/LD 1 point 87. L’utilisation d’indicateurs biologiques est un moyen de contrôle supplémentaire qui ne se substitue pas au contrôle des paramètres physiques de stérilisation.

Stérilisation par la chaleur
M43: Annexe/LD 1 point 90. La pression est ajoutée aux paramètres temps et température à enregistrer. Les sondes de température utilisées pour l’enregistrement doivent être indépendantes de celles servant au pilotage et à la surveillance du cycle de stérilisation. Le nombre de capteurs doit être défini selon la criticité des produits au process afin que les points de vérification permettent une extrapolation à la totalité de la charge.

M44: Annexe/LD 1 point 92. Remplacer “mesurer le temps de
stérilisation” par “mesurer le temps de maintien en palier assurant la stérilisation.”

Chaleur humide
M45: Annexe/LD 1 point 94. Pour la chaleur humide, la régulation en pression sans surveillance de la température n’est pas autorisée et la régulation en température sans surveillance de la pression n’est pas recommandée. D’autres configurations peuvent être acceptées seulement si les données et valeurs utilisées pour l’approbation d’un cycle sont nécessairement fournies par des capteurs physiquement différents de ceux utilisés par le système de régulation et pilotage.

M46: Annexe/LD 1 point 96. Le titre et le taux de gaz non condensables doivent être déterminés selon le type de produits exposés à la vapeur.
Elle doit être produite par un équipement évitant la contamination croisée entre le fluide énergétique et l’eau à vaporiser, et muni d’un dispositif limitant l’entraînement de gouttelettes durant la vaporisation pour garantir un titre élevé et un bon transfert de chaleur.
L’analyse des paramètres de qualité de la vapeur et de son condensat au point d’utilisation doit être en conformité avec les spécifications attendues. Le dispositif utilisé pour recueillir la vapeur et son condensat doit prélever l’échantillon lors d’un flux continu sur des points de prélèvements purgés et sécurisés. Pour les analyses il ne doit pas avoir d’impact négatif sur la qualité des paramètres. Le contrôle périodique des paramètres qualifiants doit permettre un suivi de tendance et une maitrise de la distribution jusqu’aux points d’utilisation.

Chaleur sèche
M47: Annexe/LD 1 point 97. Des précisions sont données sur la qualité de l’air permettant le refroidissement, le niveau de réduction des endotoxines requis ainsi que sur la zone de refroidissement d’un tunnel de dépyrogénation.

Stérilisation par irradiation
M48: Annexe/LD 1 point 98. L’emballage doit être validé et permettre de vérifier son intégrité lors de l’utilisation.

M49: Annexe/LD 1 point 99. Est ajouté Une qualification de performances (QP) doit être réalisée afin de d’établir la corrélation entre les limites de dose de traitement et celles de la dose de contrôle.

STERILISATION

M39: Annex 1 point 83. Addition. The choice of sterilisation method should refer to the Eur Ph decision tree and the validation performed at least annually.

M40: Annexe 1 point 84. The validity of the process should be verified at scheduled intervals, at least annually, and whenever significant modifications have been made to the equipment. Moreover a periodical review of sterilization equipment should be performed at least every 3 years. Records should be kept of the results in the validation report in order to verify the absence of adverse trends in critical sterilization parameters.

M41: Annex 1 point 86. Partial loads are authorized when performance qualifications have demonstrated similar reproducible results than for full loads.

M42: Annexe 1 point 87. Utilization of biological indicators should be considered as a supplementary control method which cannot replace the physical sterilization parameters.

Sterilisation by heat
M43: Annexe/LD 1 point 90. The pressure is added to time and temperature parameters which must be recorded. The temperatures probes used for recording should be independent of probes used for controlling and monitoring the sterilization cycle. The number of probes should be defined depending on the criticality of the process products so that checkpoints allow an extrapolation to the entire load.

M44: Annex 1 point 92. Replace measurement of the sterilization-time period by measurement of the hold time bearing ensuring sterilization.

Moist heat
M45: Annex 1 point 94. Addition. The temperature and pressure should be both used to ensure process efficiency. Other configurations may be accepted only if the data values used for the approval of a cycle are necessarily provided by sensors physically different from those used by the control system and management.

M46: Annex 1 point 96. The title and the amount of non-condensable gases should be determined depending on the products exposed to steam.
The equipment used to produce the steam should avoid cross contamination between the energetic fluid and the water to vaporize, and should be equipped with a system minimizing the transport of droplets during vaporization in order to ensure a high titer and a good heat transfer.
At the point of use the data for the vapor and condensate qualities should be in accordance with the expected specifications. The sampling system for vapor and condensate should take a sample during a continuous flow at secured and flushed sampling points. For control tests there should not be any negative impact on the parameters quality. The periodic control of qualifying parameters should allow trend analyses and demonstrate compliance of the distribution to users points.

Dry heat
M47: Annex 1 point 97. Addition. The HEPA filter integrity is verified in operating conditions with recirculation of hot air. For depyrogenation processes a minimum of 3 log reduction of endotoxin is required. For depyrogenation tunnels the exit zone should be Grade A giving access to a Grade A area.

Sterilisation by radiation
M48: Annex 1 point 98. Addition. The packaging material should be validated and the verification of its integrity should be possible at the point of use.

M49: Annex 1 point 99. Addition. Est ajouté Une A performance qualification should be done to correlate treatment dose limits to control dose limits.


FILTRATION STÉRILISANTE

Modification: “doivent être filtrés” remplace “peuvent être filtrés” pour les produits stérilisables par filtration.

M50: Annexe/LD 1 point 110. … les solutions ou les liquides doivent lorsque cela est possible, être filtrés sur un filtre…, sinon cela doit être justifié…

Modification: contrôle d’intégrité des filtres avant usage possible avant stérilisation.

M51: Annexe/LD 1 point 113. L’intégrité des filtres stérilisés… en pression. Le contrôle avant usage ne doit cependant pas compromettre la stérilité du filtre ou du système de filtration. Si tel est le cas, ce contrôle peut être réalisé avant l’étape de stérilisation du filtre dont la validation doit démontrer qu’elle ne risque pas d’endommager le filtre. La durée…

STERILE FILTRATION

Modification: must be filtered instead of can be filtered for products able to be sterilised by filtration

M50: Annex 1 point 110. …solutions or liquids must be filtered when possible through a sterile filter…, otherwise this should be justified…

Modification: filter integrity test before use if possible before sterilisation.

M51: Annex 1 point 113. The integrity of the sterilised filter…or pressure hold test. This verification before use should not compromise the sterility of the filter or the filtration system. In this case this verification can be performed before sterilisation if the validation has demonstrated that this could not damage the filter. The time taken…


DERNIÈRES ÉTAPES DE LA FABRICATION

Addition: contrôle d’intégrité à 100% recommandé, lorsque cela est possible.

M52: Annexe/LD 1 point 117. Pour les autres récipients le test d’intégrité à 100% est recommandé, lorsque cela est possible, sinon le test d’intégrité doit être réalisé sur la base d’un échantillonnage…

Addition: clipsage ajouté au sertissage.
Suppression: aluminium.

M53: Annexe/LD 1 point 118. La possibilité d’utiliser un clipsage des capsules est ajouté au sertissage.

Addition: lorsqu’un contrôle d’intégrité à 100% n’est pas possible.

M54: Annexe/LD 1 point 120. …Dans ce dernier cas et si un contrôle d’intégrité à 100% n’est pas possible, les récipients doivent être protégés…

Addition: maintien du vide vérifié à 100%.

M55: Annexe/LD 1 point 123. Pour les récipients scellés sous vide, le maintien du vide doit être vérifié à 100% …

Modification: mirage par opérateurs dans les conditions de la Pharmacopée Européenne.

Correction: “dispositifs” au lieu de “verres correcteurs”.

Addition: appareillage contrôlé pour sa capacité de détection d’unités non-conformes pour chaque lot.

M56: Annexe/LD 1 point 124. Lorsque ce contrôle est effectué visuellement, il doit être fait dans les conditions de la Pharmacopée Européenne par des opérateurs qualifiés. Les opérateurs…avec leurs dispositifs correcteurs… Lorsque l’on utilise d’autres méthodes, le procédé doit être validé et le bon fonctionnement de l’appareillage dans sa capacité à détecter des unités non-conformes doit être contrôlé pour chaque lot.

FINISHING OF STERILE PRODUCTS

Addition: 100% integrity testing recommended, where applicable.

M52: Annex 1 point 117. For other containers 100% integrity test is recommended, where applicable, otherwise samples should be checked….

Addition: capping added to crimping.
Cancellation: aluminium.

M53: Annex1 point 118. …not fully integral until the cap has been crimped or capped into place on the stoppered vial. Crimping or capping of the cap should therefore…

Addition: When 100% integrity test is not feasible.

M54: Annex 1 point 120. …Where this latter approach is adopted and when 100% integrity test is not feasible, vials should be protected…

Addition: maintenance of vacuum 100% tested.

M55: Annex 1 point 123. Containers sealed under vacuum should be 100% tested for maintenance of…

Modification: visual inspection done under European Pharmacopoeia conditions.

Correction: “corrective devices” instead of “spectacles”

Addition: …equipment checked for its ability to detect any non-conforming unit for each batch.

M56: Annex 1 point 124. … When inspection is done visually, this should be done under European Pharmacopoeia conditions by qualified operators. Operators doing…with corrective devices…performance of the equipment checked at intervals for its ability to detect any non- conforming unit for each batch.

CONTRÔLE DE LA QUALITÉ M57
Correction: ”contribuant à l’assurance de stérilité“ remplace ”garantir la stérilité“.

Addition: Méthodes microbiologiques rapides (MMR) validées
recommandées.

Addition: MMR exigées pour produit libérés avant le résultat du test de stérilité si applicable.

Annexe/LD 1 point 125. L’utilisation des méthodes microbiologiques rapides validées est recommandée. Pour les produits stériles de durée de vie courte utilisée avant connaissance du résultat du contrôle de stérilité par culture, l’utilisation d’une méthode microbiologique rapide validée est exigée si applicable pour ces produits.

QUALITY CONTROL M57
Correction: contributing to sterility assurance instead of by which sterility is assured.

Addition: use of Validated Rapid Microbiological Methods (RMM) encouraged.

Addition: MMR mandatory for products released before the sterility test result.

Annex 1 point 125. The implementation of rapid microbiological methods is encouraged. For sterile products with a short shelf life, used before availability of the sterility test result, the implementation of a validated rapid microbiological method is mandatory if applicable for these products

 

 

 

En conclusion,
nous devrions, avec des orientations sur la nouvelle Annexe 1 lors de la table ronde du meeting annuel de la PHSS (Pharmaceutical Healthcare Science Society) de Londres le 11 septembre organisée sur ce sujet avec la participation de l’inspecteur leader du groupe EMA/PICS Andrew HOPKINS et des principales associations contributives dont A3P. Suite à la publication du draft de l’Annexe 1 prévue avant la fin 2015, le GIC se réunira pour former les groupes de travail chargés de formuler les remarques d’A3P, à la suite éventuellement de la consultation des adhérents. Un point d’étape sera fait lors du prochain Congrès International A3P, le 19 novembre.

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Roland GUINET – RGMP COMPLIANCE

rolandguinet@hotmail.fr

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