Cet article présente le développement des principes et des méthodes qui ont été exposées lors de la conférence du 17 novembre 2016 lors du congrès international d’A3P à Biarritz.
Nous avons souhaité développer l’ensemble des arguments et donner aussi des outils (comme par exemple des listes de questions types) qui sont des aides pour approcher au plus près et dans une vision dynamique la mesure du niveau d’assurance de stérilité d’un procédé aboutissant à la réalisation d’un produit stérile, injectable ou non.

L’auto-inspection, outil majeur de la qualité
À titre de rappel dans le cadre des Bonnes Pratiques de Fabrication européennes (1), et bien que ce chapitre soit court, il est clairement exprimé que ce processus d’auto-inspection doit être d’abord conduit pour monitorer la mise en place de l’ensemble des principes qui rendent possible l’application de ces bonnes pratiques. Il est donc clairement indiqué que les principales données de sortie sont des actions correctives ou préventives absolument nécessaires au maintien de la stérilité garantie sur les produits finis.

À chaque auto-inspection de représenter selon le processus d’évaluation de chaque société, quelles sont les principales données d’entrée qui vont permettre de mesurer effectivement le niveau d’assurance de stérilité pour le champ d’application choisi.
Si l’auto-inspection doit être menée de façon indépendante et très détaillée afin de vérifier très précisément la conformité aux principes, non seulement d’assurance de qualité, mais aussi d’assurance de stérilité, alors peu de textes nous informent sur le niveau de questionnement, sur les priorités d’évaluation et sur l’interprétation finale d’une ou plusieurs auto-inspections focalisées sur l’appréciation de la garantie de stérilité finale des produits destinés aux patients.
Quand il s’agit de clôturer le processus d’auto-inspection sur la base de l’évaluation d’une assurance de stérilité qui représente une somme importante de données et de procédures associées à une somme importante d’étapes et de sous étapes concernées par l’objectif de stérilité, nous pouvons être démunis. En effet, comment disposer d’une vision globale et plutôt dynamique d’un état qui a priori semble statique et uniquement probabiliste (2).

Pourquoi utiliser l’auto-inspection ?
L’auto-inspection sera utilisée quand on voudra démontrer, par une approche systémique, par un programme clairement établi, par des investigations prédéfinies, avec des experts reconnus, que les objectifs principaux affectés à l’auto-inspection permettent :

• d’évaluer l’ensemble des processus en place,
• de comprendre et de suivre les procédés de fabrication, ceux de contrôle, ceux de qualification et de validation et puis de maintenance notamment (procédés indiqués de façon non exhaustive),
• d’appréhender vraiment la réalité du terrain et non pas d’entendre des déclarations d’intention, voire des interviews biaisées par les conditions de l’investigation.

En ce sens il s’agit de parcourir un triangle vertueux qui assure la conformité triple de l’évaluation telle qu’elle est exigée par les standards applicables généralement à l’audit dans les systèmes qualité (figure 1).

Quelle assurance de stérilité et quelles procédures associées ?
L’auto-inspection se doit de couvrir TOUS les processus et procédés concourants à une vision consolidée MAIS probabiliste de l’assurance de stérilité sur des procédés aseptiques ou à stérilisation terminale.
C’est pourquoi nous devons prendre en compte :

• les systèmes de production, de distribution et de stockage des eaux dites “pharmaceutiques”,
• les systèmes de production, de distribution et de stockage des utilités-gaz purs à usage de procédé (prioritairement à usage équipement),
• le suivi environnemental des zones d’atmosphère contrôlée, mais aussi celui des personnels qui y sont affectés,
• l’ensemble des processus et procédés d’échantillonnages et de prélèvements associés à ces suivis,
• les manipulations sous atmosphère contrôlée aussi bien en production (de la formulation à la mise sous forme pharmaceutique finale) que dans les laboratoires de contrôles (qu’il s’agisse de test courant ou de test exceptionnel),

– dans les environnements des zones classiques A dans B conventionnellement sous plafond laminaire,
– sous le plafond laminaire et les postes de sécurité microbiologique (PSM),
– dans des technologies barrières comme par exemple les RABS ou les isolateurs.

• les accès aux zones d’atmosphère contrôlée et leurs procédures tant de flux que d’habillage,
• les systèmes d’enregistrement électroniques ou de vérification visuelle en place lors de ces accès et de la mise en place de ces flux,
• les comportements en zone d’atmosphère contrôlée aussi bien lors des manipulations critiques que lors des opérations plus exceptionnelles ou périodiques, les flux et le maintien des attitudes et la garantie d’une constance de la qualité des tenues vestimentaires,
• les méthodes de nettoyage,
• les méthodes de désinfection et de décontamination incluant la stérilisation, la dépyrogénéisation et tout autre traitement équivalent en termes d’assurance de la stérilité de l’étape concernée (ceci inclut l’assurance de réduction des endotoxines),
• les méthodes et les moyens de qualification, de validation et les protocoles de métrologie.

Les clés du succès a priori
Oui, nous pouvons considérer que cela fait beaucoup et que ce nombre d’éléments à prendre en compte pour démarrer dans de bonnes conditions une auto-inspection d’assurance de stérilité peut être décourageant. Mais, des clés sont nécessaires et une rigueur toute particulière doit être appliquée pour garantir a priori une interprétation finale de qualité :

• une équipe pluridisciplinaire doit être constituée (dont le noyau composé d’environ deux personnes) dispose d’une vision globale de l’évaluation lors de l’auto-inspection,
• un fractionnement et une planification de l’auto-inspection sont absolument indispensables pour disposer des experts durant un temps déterminé, pour couvrir l’ensemble des points cités plus haut et générer une évaluation dynamique et non pas seulement une photographie statique de l’état courant de l’assurance de stérilité,
• des check-lists appropriées par thème d’auto-inspection sont indispensables et garantiront l’homogénéité de la pratique de toutes les équipes et de tous les experts dans le questionnement auprès des acteurs opérationnels et fonctionnels. Ces checklists devant être mises à jour de façon uniforme centralisée. On entend par check-lists un questionnement précis, ordonné, dans l’attente de réponses simples plutôt binaires (oui / non, conforme ou non conforme, présence ou absence),
• le traitement des non-conformités représenté par exemple par une réponse négative à une question dont l’attendu est positif, ainsi que toute interrogation sans réponse ou en absence de preuve, doit faire l’objet d’une cotation plutôt positive.

En effet, il sera plus motivant de comptabiliser le nombre de bonnes réponses par rapport au total des questions, désignant ainsi un pourcentage de conformité, sans toutefois négliger d’instaurer un “démérite” afin de pénaliser plus lourdement des réponses négatives à des questions très critiques. En effet, du fait de la criticité des procédés qui ont pour objectif d’obtenir l’état stérile, un simple pourcentage de conformité ne peut suffire au regard de quelques questions, elles aussi critiques et qui auraient engendré une réponse insatisfaisante ou totalement non conforme. La notion de score (ranking) est fondamentale pour mesurer régulièrement les progrès effectués et l’efficacité des actions menées.

Les étapes majeures de l’auto-inspection réussie
Ces étapes peuvent être subdivisées selon les ressources qui sont affectées durablement ou temporairement (équipe liée à l’assurance qualité, experts des produits et des procédés ou tout simplement membres des équipes qui sont elles-mêmes inspectées). Quel que soit la subdivision ou non effectuée, on retrouvera systématiquement :

• l’examen préalable :

– des données des tendances sur les résultats environnementaux,
– des tests et essais ayant permis la libération des produits,
– des tests en cours de production (IPC In- Process-Control),
– des résultats hors spécifications (OOS),
– des résultats hors tendances (OOT),
– de la gestion des changements ou des modifications impactant directement l’état stérile (change control) en cours ou clôturés depuis la dernière auto-inspection,

• les visites sur le terrain, la visualisation des pratiques par une observation prolongée suffisante pour couvrir l’ensemble des opérations, la vérification des statuts pour les équipements, pour les produits, pour les personnels habilités. Il est important de visualiser les flux et de rencontrer les acteurs opérationnels du terrain afin de partager avec eux l’examen de la documentation présente sur le terrain que ce soit sous forme papier ou sous forme électronique.

• La revue des états de qualification et de validation des procédés qui sont associés à l’obtention de l’état stérile ou à la réduction d’une biocharge microbienne, ainsi que tous les suivis métrologiques associés à ces qualifications et validations.

L’examen des données des tendances environnementales
Selon les processus et procédés définis auparavant, la prise en compte des éléments cités ci-dessous représente une évaluation en profondeur et très détaillée.

• Disposer des mesures sur les contrôles périodiques des eaux pures, des gaz et de tout autre utilité-procédé en contact avec le produit, avec des équipements au sein des zones critiques de travail,
• Recueillir le monitoring des zones d’atmosphère contrôlée non seulement avec l’étude des résultats présentés en tableaux sous forme de graphiques mais aussi vérifier que les prélèvements ont été effectués aux points validés lors des qualifications de performance environnementale dont les rapports doivent être disponibles (QPE),
• Suivre tous les contrôles de tenues vestimentaires et leurs conclusions, non seulement globales mais aussi, pour chaque individu et vérifier quelles ont été les mesures prises en cas de récurrence de non-conformité sur une zone, dans un atelier, pour un individu donné. L’utilisation statistique des résultats n’est pas toujours probante et doit être menée avec précaution si elle est choisie comme un des moyens d’analyse,
• Prendre connaissance par la lecture, des déviations majeures ou critiques, des OOS sur tous ces résultats et interpréter l’efficacité des mesures prises sur les produits concernés, la validité du maintien de l’état qualifié des locaux et des équipements, la pertinence de l’habilitation concernée pour les personnes travaillant dans ces environnements.

La visite en ateliers et aux laboratoires
C’est un élément-clé de l’auto-inspection du processus général d’assurance de stérilité car il n’est pas possible de se fier uniquement à l’examen de données chiffrées ou calculées. Se rendre compte sur place des façons de faire et des comportements est un atout majeur dans la réussite de ce processus et dans l’interprétation finale attendue. Sont donc fortement recommandées les vérifications suivantes :

• la nature des manipulations sous atmosphère contrôlée sous flux laminaire, sous poste de sécurité microbiologique, sous isolateur ou sous RABS,
• les possibilités d’accès non autorisés, de retour sur les flux de marche en avant pourtant nécessaire, les modes d’habillage, les cahiers de route ou logbooks détenant toutes les informations et relatant les événements qu’ils soient ordinaires ou imprévus,
• les produits et équipements de nettoyage de même que les séquences au regard des procédures et protocoles à disposition,
• la désinfection et la décontamination (enregistrements, localisation des produits, état et maintenance des installations), respect du marquage et de l’identification des statuts temporaires (propre/sale, nettoyé/à nettoyer, date limite d’utilisation, et tout autre mention rendue obligatoire par une bonne gestion des flux),
• la configuration ou les configurations des traitements stérilisants :
présence des fiches de charges de stérilisation validées visibles sous forme de schéma ou de photos, paramètres de stérilisation affichée et connus, identification des statuts là aussi claire et non ambigüe,
• la lecture et la vérification des cahiers de laboratoire, des fiches de travail, l’assurance que les données critiques qui doivent être entrées manuellement le sont et ont été notamment doublement vérifiées (double-check)…

Les revues d’états qualifié et validé
L’état qualifié et validé représente une somme de données très importante. Ces dernières peuvent être présentées aux auditeurs / auto-inspecteurs selon des formats très différents mais une vision globale doit être apportée notamment par les éléments suivants :

• le suivi métrologique représente l’état de conformité des instruments considérés comme critiques, ainsi que la conformité en cours de test et les instruments réformés. Il n’est pas nécessaire d’effectuer un audit de la métrologie puisque dans ce processus, seuls les instruments concernés au sein d’installations critiques du point de vue de l’objectif de stérilité sont en compte,
• le bilan effectif ou état de qualification en ayant pris le soin de trier les équipements concernés et les installations à partir des bases de données fournies (locaux sous atmosphère contrôlée, autoclaves, générateur de peroxyde d’hydrogène, station de nettoyage et/ou de décontamination, générateur de vapeur, circuit de distribution des gaz propres ou purs, etc.), sans omettre les systèmes informatisés ou automatisés en place et qui leur sont associés.

Ceci se traduit par la lecture possible de rapports approuvés et disponibles qui constituent un lien entre ces états qualifiés et validés et la revue annuelle sur les produits telle qu’elle est déclarée aux Autorités ou en voie de préparation selon la période concernée. Ce qui est absolument indispensable à poser pour boucler correctement ce bilan.

La chronologie d’auto-inspection proposée
Cette chronologie n’est pas imposée mais le retour d’expérience nous démontre couramment qu’il est difficilement possible d’échapper à cette logique qui répond complètement au principe d’assurance qualité dans le contexte des Bonnes Pratiques de Fabrication.

Nous conseillons :

• de disposer constamment d’une liste d’experts et d’auditeurs internes habilités, sachant que pour les experts qui sont accompagnés il est possible de disposer d’une habilitation “allégée” tout en exigeant un minimum de formation et d’intégration dans le système qualité et dans le processus d’assurance stérilité des produits ou procédés concernés,

• de définir le champ précis que cette auto-inspection, car le temps et les ressources sont toujours limitées et les imprévus toujours présents. Ce qui peut, par exemple, être précisé comme suit :

– Assurance stérilité d’un procédé, d’un produit ou d’un local et/ou de la somme des opérations détaillées qui les concernent (laboratoires, ateliers de production, utilités et environnements…),
– Définir la somme des données à étudier au préalable : les localisations précises des lieux à visiter, les propriétaires et acteurs opérationnels à contacter, la forme des documents et des preuves à récolter (papier ou format électronique),
– Durée exacte et planification stricte avec des objectifs clairs par section d’assurance stérilité évaluée car il est fréquent de voir des horaires totalement non tenus et des durées excessives et pénalisantes pour l’activité des secteurs audités.

La fréquence et le rythme proposés
Nous préconisons plutôt une fréquence et un rythme basé sur un roulement permanent (rolling process) qui permet de réduire la vision séquentielle que peut donner une auto-inspection ou même plusieurs successives mais traitant de domaines différents.
Nous justifions le choix de disposer d’une vision dynamique par l’accumulation et le traitement permanent des données de sortie de chaque auto-inspection par les motifs suivants :

• l’assurance stérilité n’est pas un processus unique figé mais résulte d’une vision dynamique et d’un respect au quotidien des règles aussi bien que des résultats uniques ou de tendances, • tous les mois, une évaluation au moins devrait contribuer à mesurer le niveau d’assurance stérilité dans le champ concerné, en privilégiant un couple produit ou type de produit-procédé-installation-environnement,
• la compilation aussitôt après chaque partie d’évaluation des données d’auto-inspection est l’un des moyens pour rendre un rapport au fil de l’eau, prenant en compte les données immédiates et les données historiques afin de rendre plus faciles des remédiations rapides,
• une synthèse annuelle focalisée sur les auto-inspections d’assurance stérilité devrait être découplée des analyses des autres auto-inspections afin de cerner plus rapidement la vision globale attendue.

Les revues périodiques mises en place
Nous conseillons d’assurer une revue annuelle minimum et spécifique de l’assurance stérilité comprenant les résultats des auto-inspections mais aussi nous supposons que des revues spécifiques, elles aussi, ont été menées sur d’autres processus qualité indissociables de l’objectif de stérilité :

• les déviations et incidents,
• les OOS et les OOT,
• les gestions des changements et leurs impacts directs ou indirects sur la qualité stérile des étapes, sous étapes, installations et produits eux-mêmes,
• la formation des auditeurs avec une mise à jour de la liste des évaluateurs experts qui prend en compte leurs disponibilités, leurs changements de poste, leurs départs afin d’assurer un vivier par la formation et par le tutorat avant et après chaque auto-inspection.

L’analyse de risque au préalable
Nulle auto-inspection et encore moins celle ayant pour objet la vérification de l’efficacité et de la performance d’un système d’assurance stérilité, ne peut être menée ni programmée ni analysée sans avoir fait l’objet d’une évaluation des risques au préalable.

Nous savons, par principe et par objectif, que tous les processus concourant à établir l’assurance stérilité sont critiques. Il ne peut être fait état d’une gradation dans la criticité durant une auto-inspection dynamique et fondée uniquement sur des faits et des résultats.
C’est pourquoi les processus d’auto-inspection doivent se focaliser en priorité sur les éléments de procédés et sur les résultats qui posent “des problèmes et des risques” , pour les produits, à risque pour leur libération sur le marché et finalement pour leur maintien sur le marché (afin d’éviter réclamations et rappels très préjudiciables aux patients en première intention).
Il faut étaler la charge d’auto-inspection d’un site sur un cycle de plusieurs mois et de plusieurs années logiquement car il sera impossible de couvrir tous les items visant à définir le niveau d’assurance de stérilité en cinq à 10 auto-inspections. Un rationnel solide et argumenté de façon scientifique et technique sera fourni pour justifier ce programme dynamique, cyclique et consolidé après chaque auto-inspection ou groupe d’auto-inspections.

Le champ des auto-inspections qu’il faudrait restreindre le plus possible à chaque session afin de concentrer l’évaluation, les degrés dans les modes d’habilitation ou de qualification à l’auto-inspection comme auditeur ou expert, la profondeur des données de tendance à étudier, sont autant d’éléments qu’une analyse de risque doit prendre en compte avec un rapport dûment approuvé au sein du système qualité de l’entreprise.

Nous ne pouvons couvrir dans cet article la démarche globale d’analyse de risque sur les processus d’assurance stérilité mais nous pouvons vous promettre de le prévoir dans un prochain numéro.
Ainsi se définit donc un cycle de vie de l’auto-inspection d’assurance stérilité que nous pouvons schématiser ci-dessous (figure 2).

Les points de vigilance
Nous attirons votre attention sur des points très concrets et qui conditionnent la réussite de l’auto-inspection qui n’est pas un exercice de style mais bien la traduction de la volonté d’une entreprise de disposer en permanence d’une vision consolidée des risques qu’elles encourent vis-à-vis de l’obtention de l’état stérile d’un procédé ou d’un produit. Ainsi il nous apparaît clair de préciser :

• que l’équivalence des procédés des installations est très difficile à démontrer voire qu’elle n’est pas reconnue par les Autorités. Ce sont des démonstrations très complexes à mettre en place,
• qu’au sein d’une entreprise il est donc difficile d’extrapoler d’une auto-inspection à l’autre sauf à considérer que des processus transversaux ont une efficacité comparable sur les procédés (exemples : la formation du personnel pourrait être considérée comme identique dans tous les locaux aseptiques ou le traitement des données d’environnement pourrait être mené de la même façon avec les mêmes outils et par les mêmes équipes ou le montage d’un filtre ou la qualification d’une centrale de Traitement d’Air pourrait suivre le même protocole chacun dans son domaine…),
• qu’il faut disposer d’experts et donc ceci signifie qu’il faut les reconnaître, les valoriser, les maintenir en expertise (par formation ou par tutorat ou dans le sens du “knowledge management” prôné par l’ICH Q10),
• que les conclusions d’une investigation s’ajoutent à d’autres précédentes et que ceci oblige à “recalculer” en permanence le niveau de conformité d’assurance stérilité par rapport à l’attendu (BPF/GMP, directives, procédures internes, règles de l’art),
• que mener une auto-inspection dans ce champ de la stérilité est encore plus une mission collaborative, prospective, mais jamais punitive ni chargée de trop d’a priori,
• que les Hommes font l’assurance stérilité en garantissant le respect des pratiques validées et prescrites, tout le reste étant du domaine de la sécurisation des équipements et des installations par la qualification, la validation et la maintenance toutes procédurées, approuvées et mises à jour.

En conclusion
L’assurance stérilité peut-être auto-inspectée selon les règles établies par les BPF/GMP et les directives associées en respectant quatre règles qui nous semblent essentielles :

• analyser le risque à prioriser ou à traiter selon une fréquence différente des composantes de l’assurance stérilité,
• planifier alors avec des équipes pluridisciplinaires objectives et expertes les sections concernées,
• noter de façon sévère le non-respect aux règles (démérite),
• gérer de façon dynamique le processus, en compilant et en traitant de façon “Rolling” toutes les données de sortie, de même en croisant celles des auto-inspections précédentes, pour assurer une vision la plus exacte possible de cette caractéristique critique complexe qu’est la stérilité parce qu’il est bien impossible d’appréhender en une seule fois (un “Run”) l’assurance stérilité sans risque de passer au travers de déficiences masquées.

Quelques informations de plus
Un questionnaire précis devrait exister, construit sur la base des différentes composantes de l’assurance stérilité et permettre de répondre de façon relativement binaire comme nous l’avons dit dans les paragraphes précédents. Un guide interne, faisant partie de la documentation qualité d’un site individuellement ou d’une entreprise, ouvrira ainsi une connaissance globale beaucoup plus rapide aux auditeurs. Ce sera moins déstabilisateur pour les audités car ils pourront le consulter et se former à ce questionnaire.

À titre d’exemple nous proposons ces quelques questions qui peuvent être extraites de guide comprenant jusqu’à 200 questions valables aussi bien pour les secteurs de production que ceux de contrôle, voire ceux de développement des procédés ou des méthodes d’analyse :

• Production des eaux et utilités pures :

– La technique de prélèvement spécifique est-elle au poste de travail ?
– Tous les points recensés dans chaque protocole sont-ils prélevés ?
– La fréquence des mesures et des prélèvements décrits dans le protocole est-elle respectée ?

• Suivi environnemental des zones d’atmosphère contrôlée :

– Après prélèvement de géloses, l’opérateur désinfecte-t-il ses gants ?
– La fréquence des prélèvements est-elle respectée et tracée ?
– La façon de prélever est-elle conforme ?

les temps de prélèvement
la position des prélèvements
les pratiques de prélèvement
le moment des prélèvements

• Manipulation sous hottes, postes de sécurité microbiologique et plafonds laminaires :

– Le poste est-il localisé comme prévu et son statut qualifié visible ?
– L’opérateur vérifie-t-il le bon fonctionnement avant utilisation ?
– Les produits de désinfection utilisés sont-ils agréés ?
– Existe-t-il une liste des personnes qualifiées pour manipuler sous un poste à flux laminaire ?
– Le matériel stérile ensaché est-il correctement introduit sous le flux laminaire ?

Cas du sachet simple
Cas du double sachet

• Accès, flux et comportement en zone d’atmosphère contrôlée :

– Est-ce que le personnel connaît la où les classifications de son lieu de travail ?
– Le nombre maximal validé de personnes au travail est-il
indiqué, respecté ?
– En cas de symptômes, de maladie ou de plaies non recouvertes de l’opérateur exerce-t-il en zone d’atmosphère contrôlée ? Sinon, qui décide de son éviction et de sa réintégration ?

• Nettoyage et désinfection, décontamination :

– Le stockage du matériel de nettoyage est-il adapté, conforme aux procédures ?
– Les opérations de mise à blanc sont-elles décrites dans le logbook ?
– Le matériel utilisé appartient-il à la zone, est-il stocké à l’extérieur ? (Si oui, est-il désinfecté dans le sas ?)
• Documentation et états qualifiés et validés :
– Existe-t-il un répertoire permettant de situer ces documents et leurs propriétaires ?
– Les documents étudiés sont-ils approuvés par la direction assurance qualité et mis à jour ?