Propositions du GIC A3P pour la révision de l’Annexe 1

Dès octobre 2013, lors de la table ronde finale du congrès international à Biarritz, A3P s’est intéréssé à la révision de l’Annexe 1. Un GIC a été constitué début 2014 par une dizaine d’experts étendu aux 20 ci-dessous après un appel motivé à participation

Les nombreux échanges et réunions, ainsi que la table ronde avec vote interactif lors du dernier congrès international, ont permis d’aboutir à l’envoi d’une réponse au Concept Paper EMA/PICS pour la révision de l’Annexe 1 du 2 février 2015 contenant une quinzaine de commentaires généraux ci-dessous et environ 120 commentaires spécifiques qui seront résumés dans le prochain numéro.
Ces commentaires généraux ont été repris en totalité par l’ISPE en accord avec A3P, approuvés globalement par la PHSS et l’ensemble des propositions d’A3P est soutenu par le LEEM.

1. General comments
The CIG A3P Annex 1 (A3P) is in favour of a complete revision of the Annex 1 to consider other products than sterile medicinal products manufactured in controlled environments, to correct inaccuracies, to remove ambiguity by giving clearer interpretations of GMP expectations and to accomodate new technologies for the production and control of pharmaceutical products.
Le GIC A3P Annexe 1 (A3P) est en faveur d’une révision complète pour tenir compte des produits autres que les médicaments stériles fabriqués dans des zones à atmosphère contrôlée, pour corriger des erreurs, pour lever des ambiguités en donnant des interprétations claires des attentes des BPF et pour introduire des technologies nouvelles pour la production comme pour le contrôle des produits pharmaceutiques.

√ The title could be the Manufacture of Pharmaceutical Products in Controlled Environments and thus Pharmaceutical Products shall be used in the Annex 1 instead of medicinal Products.
Le titre pourrait être Fabrication des Produits Pharmaceutiques en Environnements Contrôlés et ainsi Produits Pharmaceutiques doit remplacer médicaments dans l’Annexe 1.

√ The Annex 1 should be reorganized following the general content of most GxPs as in EU GMP Part I with specific recommendations as proposed at the end of this General Comment section.
L’Annexe 1 devrait être réorganisée pour suivre le plan habituel des BPs comme celui de la Partie I des BPF mais avec des recommandations spécifiques tel que proposé à la fin de cette section Commentaires Généraux.

√ Each point of the Annex 1 could be followed by a section “Reason”, as in some WHO guidelines, explaining the rationale on which the recommendation is based in order to avoid misunderstanding and various interpretations.
Chaque point de l’Annexe 1 devrait être suivi d’une section «Raison», comme c’est le cas dans certaines lignes directrices de l’OMS, expliquant le raisonnement sur lequel est basé la recommandation de façon à éviter des compréhensions erronées et différentes interprétations.

√ The revised Annex 1 should promote the use of Quality Risk Management approaches at the earliest development phase and all along the product/process lifecycle to develop and implement control strategies and acceptance criteria which may affect the Sterility Assurance of sterile products.
L’Annexe 1 révisée devrait promouvoir l’utilisation de systèmes de Gestion du Risque Qualité dès les premières phases de développement et pendant toute la durée du cycle de vie du produit ou du procédé afin de définir et de mettre en place des stratégies de contrôle et des critères d’acceptation qui peuvent impacter l’Assurance de Stérilité des produits stériles.

√ Even if they were withdrawn from revised ISO 14644-1 for ISO 5 and unaccounted by guidelines of some other PIC/S members (US FDA, Japan) A3P believes that ≥5 μm particles should be maintained for classification as well as for monitoring of clean rooms and clean air devices since recognized as carriers of micro-organisms.
Bien que retirées de la version révisée de l’ISO 14644-1 pour la classe ISO 5 et non prises en compte par certains autres pays membres du PIC/S (US FDA, Japon), A3P est pour le maintien des particules ≥5 μm pour la classification comme pour la surveillance des zones et dispositifs à atmosphère contrôlée puisqu’elles sont connues pour être des vecteurs potentiels de micro-organismes.

√ A3P would like to have more guidance for initial microbiological evaluation and routine monitoring of clean zones according to ISO 14698-1 and including frequencies, timing, duration, and time limit between sampling and incubation. The importance of trend analyses should be reinforced in addition to Grade specification.
A3P souhaite plus de détails sur l’évaluation initiale et la surveillance microbiologique des zones à atmosphère contrée en accord avec l’ISO 14698-1, notamment pour les fréquences, quand les réaliser, les durées et le délai entre le prélèvement et la mise en incubation. L’importance des analyses de tendances devrait être renforcée en complément des spécifications pour chaque classe. 

√ To avoid direct human interventions in aseptic processes and encourage their use, a Barrier Technology chapter which include Restricted Access Barrier System (RABS closed in operation as defined by ISPE 2005) together with isolators should be developed. If justified, Barrier Technology systems could have specific environmental monitoring programs and aseptic process simulations.
Un chapitre Technologie Barrière devrait être créé incluant les «Restricted Access Barrier System» (RABS clos en opération comme défini par l’ISPE en 2005) avec les isolateurs de façon à promouvoir leur utilisation pour éviter toute intervention humaine directe lors des procédés aseptiques.

√ Sterile components, containers and equipment with a prolonged shelf-life should have a mean to verify point of use integrity of each packaging and thus the sterility, such as a packaging under vacuum.
Les composants, récipients et équipements stériles à durée de vie prolongée devraient comporter un moyen permettant lors de leur utilisation de vérifier l’intégrité de l’emballage et donc leur stérilité, tel qu’un emballage sous vide.

√ New production technologies should be introduced including rotary and alternative Blow Fill Seal (BFS), Closed Vials technology and other closed systems for aseptic process.
De nouvelles technologies de production de procédés aseptiques devraient être introduites telles que les techniques rotative et alternative de soufflage/remplissage/scellage, la technologie du flacon fermé ainsi que les systèmes clos.

√ New control technologies should be promoted including 100% Container Closure Integrity (CCI), Rapid Microbiological Methods (RMM) and Real Time Viable Particles Monitoring.
L’utilisation de nouvelles technologies de contrôle devraient être encouragées telles que le Contrôle d’Intégrité du Système de Fermeture (CCI), les Méthodes Microbiologiques Rapides (MMR) ainsi que la surveillance en temps réel des particules viables.

√ Aseptic process simulations shall be done for each aseptic production step, the target shall be always zero growth. Any CAPA shall be related to the investigation results.
Des simulations de procédés aseptiques doivent être réalisées pour chaque étape aseptique de production et la cible doit toujours être de zéro contamination. Toute CAPA doit être dépendante des résultats de l’investigation.

√ For moist heat sterilization, control of the steam quality should be strengthened and aligned with latest standards.
Pour la stérilisation à la chaleur humide, la qualité de la vapeur doit être mieux définie and correspondre aux dernières recommandations.

√ References to additional guidelines and state of the art publications should be included.
Des références à d’autres lignes directrices et aux documents faisant l’état de l’art doivent être ajoutées.

√ Avoid use of expression “as far as practicable”, “wherever possible”, “periodic”, “when appropriate”.
Eviter l’utilisation d’expressions telles que «autant que possible», «périodique», «si nécessaire».

√ The word “contamination” should be used only for the action otherwise the wording “contaminant agent” should be used.
Le terme «contamination» ne doit être utiliser que pour une action, sinon il faut utiliser l’expression «agent contaminant».

√ Specifically for European translators, particular attention should be paid to the use of “should” with the meaning of recommendation and “shall” being a requirement.
Particulièrement pour les traducteurs européens il faudrait faire en sorte d’utiliser «devrait» lors de recommandation alors que «doit» est à utiliser lors d’une exigence.

2. Example of a new plan proposed for the revision of annex 1 / Principle

1 Quality Management System
2 Personnel
3 Premises and equipment
   3.1 Premises
        Cleanroom classification
        Cleanroom monitoring
        Conventional cleanrooms
        Product sterilized in their final containers
        Aseptic processing
        Blow-Fill-Seal technologies
        Closed systems (Barrier technologies)
        RABS
        Isolators
        Airlocks and changing rooms
        Processing areas
        Dedicated areas
        Technical areas
   3.2 Equipment
        Qualification
        Metrology
        Maintenance
        Manufacturing equipment
        Sterilization equipment
        Filling equipment
        Transferring equipment
        Water and steam
        Others fluids
   3.3 Sanitation
4 Documentation
5 Production
        Raw materials
        Packaging materials
        Bulk products
        Sterilization
        Heat sterilization 
        Moist heat sterilization
        Dry heat sterilization
        Sterilization by radiation
        Sterilization with ethylene oxide
        Others sterilization gases
        Filtration
        Filling
        Lyophilization
        Validation
        Finishing of sterile products
6 Quality Control
        Sampling andreserve samples
        Microbiological methods
        Sterility testing
        OOS results
7 Contracting and outsourcing
8 Complaints handling and recalls
9 Self-inspection
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Roland GUINET – RGMP COMPLIANCE

rolandguinet@hotmail.fr

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